Hola amigos: A VUELO DE UN QUINDE EL BLOG., la Revista Nacional Geographic, nos entrega un informe del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO, donde un grupo de científicos bajo la dirección de Mariano Barbacid; han logrado un importantísimo avance en la lucha contra los tumores de cáncer: Eliminar completamente sin cirugía uno de los cánceres más peligrosos y mortales, el Adenocarcinoma Ductal de Páncreas o ADP. Experimento científico que por ahora se hizo en ratones.
National Geographic .- narra : "No pasa un mes sin que un nuevo avance contra el cáncer llene las
portadas de los periódicos. Todavía queda mucho trabajo por realizar,
pero cada paso es importante en la erradicación de la enfermedad sea del
tipo que sea y afecte al órgano que afecte. A este respecto acaba de
publicarse en la revista especializada Cell una investigación dirigida por Mariano Barbacid y que supone un importante paso en la lucha contra el cáncer de páncreas. Actualmente, el Adenocarcinoma Ductal de Páncreas o ADP es una de las formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes,
por lo que su curación se limita a los casos en los que el tumor se
puede extirpar mediante cirugía, es decir, tan solo entre un 10 y 20%.
Pues bien, el grupo de investigación de Barbacid ha
conseguido la desaparición completa de casos avanzados de ADP, gracias a
una complicada terapia conjunta: la inhibición del Receptor del Factor
de Crecimiento Epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés) y la proteína
quinasa c-RAF. Eso sí, de momento es el primer paso, pues solo se ha
demostrado su eficacia en ratones...."
https://www.nationalgeographic.com.es/ciencia/logran-eliminar-cancer-pancreas-muy-resistente-por-primera-vez-ratones_14143
Científicos del Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas con Mariano Barbacid a la cabeza han dado
un nuevo e importantísimo paso en la lucha contra los tumores: eliminar
completamente sin cirugía uno de los cánceres más peligrosos y mortales,
el Adenocarcinoma Ductal de Páncreas o ADP.
Los ratones de laboratorio son esenciales en la investigación biomédica
foto: iStock
Redacción
No pasa un mes sin que un nuevo avance contra el cáncer llene las
portadas de los periódicos. Todavía queda mucho trabajo por realizar,
pero cada paso es importante en la erradicación de la enfermedad sea del
tipo que sea y afecte al órgano que afecte. A este respecto acaba de
publicarse en la revista especializada Cell una investigación dirigida por Mariano Barbacid y que supone un importante paso en la lucha contra el cáncer de páncreas. Actualmente, el Adenocarcinoma Ductal de Páncreas o ADP es una de las formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes,
por lo que su curación se limita a los casos en los que el tumor se
puede extirpar mediante cirugía, es decir, tan solo entre un 10 y 20%.
Pues bien, el grupo de investigación de Barbacid ha
conseguido la desaparición completa de casos avanzados de ADP, gracias a
una complicada terapia conjunta: la inhibición del Receptor del Factor
de Crecimiento Epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés) y la proteína
quinasa c-RAF. Eso sí, de momento es el primer paso, pues solo se ha
demostrado su eficacia en ratones.
Experimentos con ratones modificados genéticamente
Pero antes de ensayar en animales los científicos decidieron modificar genéticamente ratones para
evaluar mejor el efecto de las terapias en este tipo específico de
cáncer y conseguir identificar posibles efectos en todo el organismo.
Hasta ahora, nunca se había observado la desaparición total de cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental
Como explican desde el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas) "el equipo de trabajo enfocó sus investigaciones iniciales
en eliminar de forma aislada EGFR y c-RAF, pero los resultados fueron
negativos en ambos casos. Por esta razón, decidieron analizar si estas
dianas pudieran inducir un efecto terapéutico si se eliminaban de forma
simultánea, con lo que se comprobó que un porcentaje importante de
tumores de alto grado no solo dejaba de crecer, sino que a las pocas
semanas desaparecieron completamente. Hasta ahora, nunca se había
observado la desaparición (regresión completa) de cáncer de páncreas
avanzado en ningún modelo experimental".
Así pues, como apuntan en una nota de prensa,
"como resultado, la eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo
produce toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente
controlable. Por esta razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas
obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos tumores dejaron
de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo esencial para
el desarrollo de ensayos clínicos".
Eso sí, de momento se trata de un primer esperanzador paso, pero
habrá que esperar más controles e investigaciones para conseguir
reproducirlos farmacológicamente. Como apuntan desde el centro, estos
resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un
año en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar
c-RAF de tumores de pulmón, se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan ser usados contra estos tipos de tumores.
El cáncer de páncreas en España
En España según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se
registran unos 4.000 casos anuales, es decir, el 2,2% de los tumores
masculinos (2.129 casos) y el 2,7% de los femeninos (1.750). Es
un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las
mujeres. Esto significa que, aunque se ajusta a los datos a escala
mundial, se ha registrado un ascenso muy importante desde los años 50 y
que continúa en la actualidad.
El cáncer de páncreas solo es el 2,2% de todos los nuevos casos de cáncer, pero se ha convertido en la tercera causa de muerte, por delante del cáncer de mama y solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon
Aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2% de todos los nuevos
casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del
cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de
mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte por encima del cáncer de colon.
NATIONAL GEOGRAPHIC
Cancer Cell. Científicos del CNIO consiguen eliminar algunos tipos de cáncer de páncreas en modelos animales
09.04.2019
Investigadores del Grupo de Oncología Experimental, liderado por Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaban de publicar en Cancer Cell
los resultados de un trabajo en el que han observado la regresión
completa de los adenocarcinomas ductales pancreáticos avanzados, tras la
inhibición combinada del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico
(EGFR en sus siglas en inglés) y la quinasa c-RAF. El proyecto ha sido
financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra
el Cáncer (AECC), dentro de su convocatoria de ayudas a Grupos
Coordinados Estables.
Actualmente, el adenocarcinoma ductal de páncreas o ADP es una de las
formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes a los
tratamientos de medicina personalizada o inmunoterapia, por lo que su curación
se limita prácticamente a los casos en los que el tumor se puede eliminar
quirúrgicamente, lo que supone entre un 10 y 20%.
A pesar de los
importantes avances en este campo, sigue teniendo un mal pronóstico. En
España según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se registran unos
8.000 casos anuales. Es un tumor ligeramente más frecuente entre los
hombres que entre las mujeres. La incidencia en nuestro país se puede
considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos
casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un
ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la
actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de
esta enfermedad.
Aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2% de todos los nuevos
casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer
de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de mama. De hecho,
se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte por
encima del cáncer de colon.
Ratones genéticamente
modificados
Durante los últimos cinco años, el equipo de investigadores ha
desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados
que han permitido, por un lado, evaluar el efecto terapéutico de dianas
moleculares en ratones portadores de tumores avanzados y, por otro, identificar
posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica
en todo el organismo.
El equipo de trabajo enfocó sus
investigaciones iniciales en eliminar de forma aislada EGFR y c-RAF,
pero los resultados fueron negativos en ambos casos. Por esta razón,
decidieron analizar si estas dianas pudieran inducir un efecto
terapéutico si se eliminaban de forma simultánea, con lo que se comprobó
que un porcentaje importante de tumores de alto grado no solo dejaba de
crecer, sino que a las pocas semanas desaparecieron completamente. Hasta
ahora, nunca se había observado la desaparición (regresión completa) de
cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental.
Como resultado, la eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo produce
toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente controlable. Por esta
razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de
cáncer de páncreas obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos
tumores dejaron de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo
esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.
El proceso de
transferencia de estos resultados a la clínica no será inmediato ya que
actualmente además de que no existen inhibidores capaces de bloquear la
actividad de c-RAF en este tipo de tumores. Si existiesen resultarían
inaceptablemente tóxicos, por lo que no es posible reproducirlos
farmacológicamente. No obstante, la aplicación de una nueva química
llamada Degron Chemistry, o química de degradación, podría
permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y
degradación de c-RAF resultados análogos en investigación clínica, a
los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF.
Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid
hace un año en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón,
se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para
desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados
contra estos tipos de tumores.
Además de la AECC, el trabajo
también ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III,
European Research Council, el Ministerio de Ciencia, Innovación y
Universidades, la Ligue Contre el Cancer, los Institutos Nacionales de
Salud de EE.UU., el Ministerio de Educación y Formación Profesional, la
Fundación La Caixa y la Fundación AXA.
Artículo de referencia
Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. María Teresa Blasco et al (Cancer Cell, 2019). DOI: 10.1016/j.ccell.2019.03.002
Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. María Teresa Blasco et al (Cancer Cell, 2019). DOI: 10.1016/j.ccell.2019.03.002
CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLÓGICAS - CNIO
El trabajo valida como diana terapéutica la proteína c-Raf, identificada hace unos años por los mismos investigadores del CNIO
Los resultados de regresión tumoral han ido asociados a una toxicidad baja a largo plazo
Un estudio publicado en Cancer Cell por investigadores del Programa de Oncología Molecular
del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) muestra cómo
la eliminación mediante manipulación genética de la quinasa c-Raf
provoca la regresión de tumores de pulmón avanzados dependientes de Kras
mutado en un modelo de ratón que reproduce fielmente la historia
natural de este tumor. Además, se ha comprobado que la eliminación de la
proteína c-Raf produce unos efectos tóxicos muy tolerables. Esto supone
una posible nueva vía para el desarrollo de terapias contra tumores
para los que aún no existen fármacos selectivos y tiene que ser tratados
con fármacos citotóxicos, que no solo no son efectivos sino que
producen abundantes efectos secundarios.
Cancer Cell. Una nueva estrategia induce la regresión de tumores de pulmón avanzados en ratones
Uno de cada cuatro tumores sólidos humanos presenta mutaciones en KRAS;
algunos, como los adenocarcinomas de páncreas, pulmón y colorrectal,
con muy mal pronóstico. La alteración de este gen afecta directa e
indirectamente a la proliferación y diferenciación celular mediante la
activación de múltiples vías de señalización, fenómenos clave en el
proceso tumoral. Sin embargo, no hay compuestos en la clínica que ataquen de forma selectiva estas vías presentes en estos carcinomas.
Bloquearlas
sin afectar a la homeostasis normal es “uno de los mayores retos de la
medicina de precisión”, señalan los autores. En el caso de la
señalización de KRAS, los intentos realizados hasta la fecha con
la inhibición de las quinasas MEK y ERK, aunque eficaces a la hora de
prevenir el desarrollo del tumor, presentan una toxicidad inaceptable.
El
carcinoma de pulmón es una de las principales causas de muerte por
cáncer en el mundo. El 30% de los casos de carcinoma de pulmón de
células no pequeñas, el subtipo más frecuente, presentan mutaciones en KRAS.
En
este nuevo trabajo, los investigadores han desarrollado mediante
ingeniería genética un nuevo modelo de ratón que ha permitido eliminar
c-Raf no sólo en tumores de pulmón avanzados sino de forma sistémica en
todo el organismo del animal, pudiendo así predecir la toxicidad que
podrían tener los fármacos que bloqueen la actividad de c-Raf. “Es
decir, un escenario que posibilita el traslado de estos resultados en un
futuro a la clínica”, apuntan los autores.
Este estudio muestra, tal y como explica Mónica Musteanu, una de las principales autoras del trabajo, que la
eliminación de c-Raf “proporciona un beneficio terapéutico
significativo que se traduce en la regresión de la mayor parte de los
tumores con unos niveles de toxicidad muy aceptables”. Sin embargo,
los autores advierten que en este estudio, el efecto terapéutico
observado requiere la eliminación de la proteína, algo que por el
momento no es posible conseguir mediante métodos farmacológicos.
Dado
que c-Raf es una proteína quinasa, en un principio de podría intentar
validar los resultados descritos en este estudio mediante el uso de
inhibidores selectivos de esta actividad enzimática. De hecho, la
prioridad principal de los autores en este momento es poder determinar
hasta qué punto la actividad terapéutica observada depende de la
actividad quinasa. Los resultados que se deriven de estos estudios en
marcha servirán para definir qué estrategia farmacológica podrá ser
aplicada en un futuro a los pacientes de cáncer.
Este
trabajo ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación
(ERC), Programa Marco de la UE, el Ministerio de Economía, Industria y
Competitividad, la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación AXA, el
Ministerio de Educación y el Instituto de Salud Carlos III.
Artículo de referencia
c-RAF Ablation Induces Regression of Advanced Kras/Trp53 Mutant Lung Adenocarcinomas by a Mechanism Independent of MAPK Signalling. Manuel Sanclemente, Sarah Francoz, Laura Esteban-Burgos, Emilie Bousquet-Mur, Magdolna Djurec, Pedro P. Lopez-Casas, Manuel Hidalgo, Carmen Guerra, Matthias Drosten, Monica Musteanu and Mariano Barbacid (Cancer Cell 2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.014
c-RAF Ablation Induces Regression of Advanced Kras/Trp53 Mutant Lung Adenocarcinomas by a Mechanism Independent of MAPK Signalling. Manuel Sanclemente, Sarah Francoz, Laura Esteban-Burgos, Emilie Bousquet-Mur, Magdolna Djurec, Pedro P. Lopez-Casas, Manuel Hidalgo, Carmen Guerra, Matthias Drosten, Monica Musteanu and Mariano Barbacid (Cancer Cell 2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.014
CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLÓGICAS - CNIO
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui
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