domingo, 11 de septiembre de 2022

La Historia del Amor Cruel: Capítulo DLXVII .- Olzagon y Otilia Balladares, después de disfrutar su apasionado amor, al día siguiente fue una comidilla de comentarios sobre todo de las cajeras, él recibió una llamada de larga distancias de Elsa Martinez Linares, anunciándole que muy pronto retornará...

Hola amigos: A VUELO DE UN QUINDE EL BLOG., continuando con La Historia del Amor Cruel, entre Iarma y Olzagon y como informamos en el capítulo anterior; la pareja de amantes Olzagon y Otilia Balladares, disfrutaron de su apasionado encuentro sexual, donde ella perdió su virginidad y gozó su primer orgasmo que dio rienda suelta con sus gemidos, cuyos jadeos eróticos  retumbaron en las paredes del dormitorio; después de quedarse dormidos por el agotamiento de la cópula, ella se despertó y observó sus genitales, esta vez si sentía ardor a la vagina, sus vellos largos estaban manchados de sangre seca que afloró desde la vagina, producto del desvirgue, ella no sintió ningún remordimiento, más bien se felicitó que gozó la rotura de su himen... ..sigamos la historia...


Aquí en la imagen observamos una típica representación de la terrible situación que muchos hogares atraviesan en el transcurso de existencia por que siempre hay la existencia de un tercer elemento (amante tanto para él como para ella) que como una tentación tenebrosa carcomen las consistencias del matrimonio, y más si los esposos viven solamente la apariencia y no la triste realidad de que no son felices.
Este es el símbolo de la novela: La Historia del Amor Cruel.
Fuente: Archivos del blog: A vuelo de un Quinde.                                                
Obra Literaria reconocida con Derechos de Autor, según: Partida Registral No. 00855-2012, Asiento: 01; con fecha: 10 de Agosto de 2012, por : INDECOPI

Este es el símbolo de Marca Perú, que distingue para todos los productos elaborados por peruanos.

Eva María, buscaba el ansiado amor...................... (2)
Chiclayo - Perú
09/09/2022
Derechos de autor reservados.

GRUPOS POÉTICOS NOS PREMIAN
GRUPOR POÉTICO
Director

Muy buenas noches Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui el Instituto Cultural Colombiano Casa Poética Magia y Plumas otorga este importante Premio Internacional de Literatura Gandhi por la Paz, por su contribución y desarrollo en temas de la educación y el fortalecimiento de las artes literarias, recorriendo por el mundo llevando el mensaje de la paz y la unidad que tanto necesitamos.
Recibe este Premio de la Paz como un estímulo de promover los valores y principios que rigen el universo, que sigas cosechando ese espíritu que entona nuevas esferas y con tu granito de arena seguirás aportando a la comunidad.
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui
Muchas gracias poeta Cristian Camilo Serna Villada, por haber otorgado tan alta distinción del Premio Internacional de Literatura Gandhi por la Paz, semejante galardón lo recibo con humildad, asumiendo el reto de no defraudar las esperanzas que todos anhelamos la Paz Mundial, es un reto muy arduo cumplir semejantes objetivos, que lo haré aportando desde mis modestas letras, en su prestigioso Grupo Poético; abrazos Chema.


GRUPO POÉTICO
Directora

Stella Puricelli
Administrador
Tremenda esta segunda parte!! Pero ella es creyente!! A esperar la tercera!! Bravísimo!! Nuevamente te aplaudo poeta y amigo Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui , esto se llama atrapar al lector y tú lo haces!!

Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui
Autor
Stella Puricelli muchas gracias poetisa, no sabe el orgullo que siento al leer sus esplendorosas letras, que infunden ánimo y orgullo que nos lea, igualmente es un altísimo honor recibir tan impresionante Diploma como un Reconocimiento, lo acepto con humildad y asumo el compromiso de seguir aportando con mis modestas a su prestigioso Grupo Poético, abrazos Chema.

Stella Puricelli
Administrador
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui abrazo amigo poeta!! Siga deleitándonos con esas historias maravillosas!! Aplausos 👏 👏


GRUPO POÉTICO
Director

Administrador
Experto del grupo en Libros y literatura [CTX]
1+
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Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui, el Instituto Cultural Colombiano Casa Poética Magia y Plumas por su compromiso con la cultura y los esfuerzos alcanzados, le otorga este importante Premio Mundial de Literatura y Liderazgo Digital Siglo XXI por sus logros y los objetivos propuestos mediante la cual tus letras han llevado a los rincones más lejanos del mundo exterior, con esta metas seguirás demostrando tu liderazgo y el espíritu emprendedor en cada una de las escenas, Dios te bendiga hoy y siempre.
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui
Muchas gracias poeta Cristian Camilo Serna Villada, por otorgar el hermoso Diploma con el Premio Mundial de Literatura y Liderazgo Digital Siglo XXI, semejante galardón lo recibo con humildad, que al leer su contenido me llena de orgullo, que efectivamente todos deseamos la paz mundial como un objetivo, que por medio de nuestros escritos incentivamos lograr ese anhelo, me comprometo seguir aportando con mis modestas letras al prestigioso Grupo Poético que usted acertadamente dirige para bien de la humanidad, abrazos Chema.

Cristian Camilo Serna Villada
Autor
Administrador
2+
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui Muy buenas noches mi estimado escritor y amigo es todo el placer y el gusto al recibir este reconocimiento de talla mundial por su liderazgo e ímpetu, que Dios lo bendiga, la familia lo espera con este triunfo.


GRUPO POÉTICO
Director:

Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui
Muchas gracias poeta Ernesto Forcade, por otorgar tan hermoso Diploma, con Certificado de Agradecimiento, es un orgullo recibirlo con humidad, asumiendo reto de seguir aportando con mis humildes letras, abrazos Chema.



Otilia Balladares, observó que la sangre que afloró(brotó) desde su vagina y salió por la vulva, había manchado las flamantes frazadas, que justamente las había comprado con la intención de estrenarlas en compañía del joven Olzagon; ella pensó que valió la pena por que lo gozó.
Después, ella escuchando que el joven macho disfrutaba un placentero sueño, que roncaba muy fuerte, por lo que se fue al baño, si sentía cierto ardor a su vagina, estado de pie, se dio cuenta que gotitas de sangre salieron desde la vulva y chorrearon por sus piernas, por lo que decidió darse un baño, llenó con agua tibia la tina, ingresó sumergiéndose que al instante el leve dolor a la vagina desapareció.
El agua tibia, actuó como un desinflamante al ingresar por la vulva y le refrescó la vagina, que ya no estaba excitada, tal como ella lo sintió en su primer orgasmo.
Otilia, permaneció sentada en la tina por espacio de una hora, desde allí escuchaba los ronquidos fuertes de su joven macho, quien dormía plácidamente, a ella le causaba risa que ese joven que la esquivó varias veces, haya sido su primer hombre que la hizo feliz en la cama y se dijo:
"Amor mío, tanto me esquivaste, por proteger a mi jefa, que terminaste siendo mío y fuiste mi primer macho que me hiciste feliz, aunque me dolió mucho mi cosita".
En seguida, ella se levantó de la tina y observó que su vulva ya no le afloraba sangre, salió, secó su cuerpo con la toalla, observó de nuevo a sus genitales, sólo sus largos vellos estaban allí y muy limpios vistió con una bata larga, salió del baño y fue a la cama, allí el joven macho seguía dormido gozando de los reinos del dios Morfeo.
Otilia, observó los genitales de su joven macho, que estaba acostado de costado, allí estaba el pene con el condón; recién, ella se horrorizó que no se había cuidado por que justo estaba en sus días fértiles, ella admiró las precauciones del joven macho; ella era meticulosa con su cuerpo y acudía con frecuencia a la ginecóloga, quien siempre le decía: 
--- "Otilia, harás feliz al hombre que logre desfloraste, tienes un himen muy fuerte, ya que a los hombres les gusta que nosotras las mujeres seamos estrechas..".
Otilia, tuvo asco al observar ese condón lleno de semen, lo retiró, y lo tiró en el tacho de la basura, regresó y se acostó, admirando al pene que también estaba dormido igual que su dueño y se dijo:
--- "Pensar que este pedazo de carne erecta, me hizo la mujer más feliz del mundo.."
Ella, siempre deseando empezó acariciándolo con sus delicadas manos al "dormido" pene, bajó a los testículos y comenzó a estrujarlos suavemente, ese manoseo incentivó al pene, que comenzó a despertarse con reacción a la erección, que las suaves manos de la hembra eran un estímulo para levantarse de su profundo sueño.
Pero, Olzagon, quien no se daba por aludido al manoseo, que su pene lo estaban incentivando a la erección, él seguía roncando; pero ella quería un nuevo coito, por lo que le estrujaba los testículos, para que se despierte su macho, pero no logró despertarlo, y si estaba ya erecto el pene, ella volteó el cuerpo del macho en decúbito ventral (supino), ella subió encima abrió las piernas y acercó la vulva al pene y asentó el cuerpo y logró la penetración, quien al moverse, despertó al joven macho, quien al ver a la hembra en su encima, le cogió los glúteos impulsando ese cuerpo erótico a su genitales produciéndose una penetración profunda con los movimientos de ella, que empezó a gemir:
--- OOOuuuuuuuuuuuuooooo...que rico está tu pene, estoy gozando de nuevo esta delicia.... ayyyyyyyy .... me siento en las nubes con tu pene dentro de mis entrañas y yo estoy mandando..
El joven macho dueño de los pezones que estaba colgados junto a su labios, él comenzó amamantarlos y ella seguía atrapando el pene y gemía:
--- OOOOuuuuuuuuu... ahora soy dueña de tu pene, está riquísimo... yo me muevo... ooooooouuuuuuu ... amor mío me estoy enamorando, te quiero, sólo serás mío y de nadie más ... oooooooooooooooouuuuuuuuuuuuu  ...
Efectivamente, en el dormitorio sólo se escuchaban los resoplidos y los jadeos eróticos chocaban con las paredes, ella con su vagina ardiente atrapaba al pene del joven macho con movimientos de entrada y salida, que era una delicia sexual, esos resoplidos de agitación y sofocación sexual, zarandeaban el ambiente del dormitorio que era testigo del goce y el placer.
Otilia, no podía controlar sus instintos sexuales y gritaba así:
--- OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu esto nunca lo había disfrutado antes, que rico es tu pene...............
Ella agitada con movimientos ardientes atrapando el pene, lo gozaba, y sentía orgullosa estar encima de su macho, era la dueña del pene que su vagina lo atrapaba con placer y gozo, lo hacía con rápidos movimientos, los jadeos eróticos retumbaban y los gemidos abundaban:
--- OOOOOOOOOOOOuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu.. que rico pene tienes amor de mi vida, es una carne caliente que entra a mis entrañas y produce cosquillas... aaaaaaaaaayyyyyyyyyyy.
Los movimientos de Otilia continuaron, ella empezó a sudar a chorros, su cuerpo estaba húmedo por el esfuerzo de la cópula que le producía placer, el joven macho desde abajo se posesionó cogiéndole los glúteos que estaba resbalosos por el sudor de la hembra.
El joven macho, empezó a pensar con cierta preocupación que esta vez no acompañará a la hembra en su placer, ya que no tenía otro condón para eyacular, ya era tiempo de voltear a la hembra buscando su orgasmo y ser él estar encima para penetrarla con fuerza; pero, cambió de parecer y se dijo: 
--- "Dejaré a esta hembra que goce su segundo orgasmo, yo no eyacularé y ella ni siquiera se dará cuenta..."
Efectivamente después de unos 30 minutos de tantos movimientos, el cuerpo de Otilia empapado de sudor, seguía gimiendo:
--- OOOOOOOOOuuuuuuuuuu... amor mío, de nuevo mi cuerpo se adormece, ya no tengo fuerzas para moverme, mi cosita siente cosquillas ooooooooooooouuuuuuuuuu.. mi vagina sigue con las cosquillas.. .. siento de nuevo que hay un bosque................. ooooooouuuuuuuuuuu........ 
Otilia, hizo su último esfuerzo encima de su macho con movimientos rápidos y gritó:
--- OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU..... 
Otilia, totalmente agotada soltó su segundo orgasmo encima del cuerpo de su joven macho, que ahora era él quien estaba sofocado por tener en su encima un cuerpo de una mujer llena de placer, llena de sudor y saciada, la impulsó a un costado y allí la dejó, él no tenía necesidad de eyacular y no lo hizo por falta de un preservativo, ya que a ella casi no importaba salir embarazada, así lo pensó el joven macho.
La pareja amaneció feliz, era un nuevo despertar con graves o buenas consecuencias no lo sabemos, por que habían compromisos asumidos, era justamente Olzagon, quien estaba ya en falta con Elsa Martinez Linares; el joven macho se vistió y siendo las 06:00 horas del día lunes, se despidió de ella, salió del departamento tomó el ascensor y bajó al primer piso, el portero le abrió la puerta y le dijo:
--- Jovencito, lo felicito, lo hicieron sufrir y salió ganando, lo felicito..
Olzagon, recordó en aquel momento, que la primera vez que llegó a ese edificio, sufrió el ataque racista de la mamá de Otilia, él escuchar las palabras del entrometido portero, se sonrió sin decir palabra alguna, salió, no valía la pena hacer comentarios con gente desconocida y menos con el portero.
Olzagon, afuera tomó un taxi y llegó a la Pensión, encontró a Clariza en plena preparación del desayuno para sus pensionistas, al saludarse ella con ironía, le dijo:
--- Buenas noches jovencito, quiero decir "Buenos días"... jajajajajaja
Olzagon, también se sonrió, y como estaba sola la abrazó y le dio un beso, ella le dijo:
--- ¡¡¡ Hueles a mujer extraña vete al baño !!!
Era justamente lo que fue hacer Olzagon, se bañó, se cambió de ropa y desayunó un opíparo desayuno que le preparó su amante y dueña de la Pensión, con las energías repuestas, salió de la Pensión y se fue al trabajo, justo llegó a las 08:00 horas, ya habían llegado algunos trabajadores, los agentes de seguridad abrieron la puerta chica, ingresaron Olzagon como siempre se colocó en el lugar donde veía ingresar a sus trabajadores, llegó Otilia, muy hermosa y diferente se notaba a lejos que era otra mujer, y muy feliz ella le saludó:
--- Buenos días señor gerente, ayer tuvimos una fiesta muy bonita, que quedará en el recuerdo.
Un saludo y comentario como si no hubiesen dormidos juntos, habilidades propias de mujeres para despistar a los chismosos, el joven le siguió la corriente y le contestó:
--- Buenos días señorita Otilia, si en verdad la fiesta estuvo muy bonita y usted salió ganando al ser elegida como la reina, reitero mis felicitaciones, por que es muy hermosa.
Al llegar las demás compañeras cajeras, ellas al verla muy agotada y feliz, comenzaron a cuchichear entre ellas, y se acercaron y una de ellas le dijo:
--- Otilia, ¿Cómo te fue con el joven gerente?
Ella algo avergonzada, le contestó:
--- ¿Por qué me preguntas cosas así, si cada cual se fue a su casa?
La cajera que le había preguntado soltó una carcajada y le volvió a preguntar:
--- Otilia, suelta la noticia, si todos sabíamos que te lo llevaste a tu departamento y te acostaste con él.
Otilia, sabiendo que no podría ocultar que efectivamente se acostó con él y estaba feliz, pero se negaba a soltar el chisme que gozó una noche de felicidad, pero languideció por el cansancio, le respondió:
--- Ustedes, parten de ligeras, saben perfectamente que el joven gerente le cuida las espaldas a la jefa.
La otra cajera, también se sonrió y mirándola, le preguntó:
--- Otilia, no niegues lo que todos ya sabemos, seguro que el jovencito te respondió, tu rostro así lo dice, y lo hizo tan bien que que te dejó agotada, por que estás languideciendo de cansancio.
Como ya era la hora del trabajo, ya se abrieron las puertas, las cajeras fueron a la gerencia para recoger las bandejas de cobranzas, Otilia, fue la última en recibir, y en voz muy baja le dijo:
--- Amor mío, más tarde almorzaremos juntos, yo invito.
Ella se retiró, y Olzagon le observó la espalda y bajó los ojos hasta los glúteos y se dijo:
--- "Que ricos glúteos que fueron míos anoche".
El día lunes arrancó con fuerza, llegaron algunos vendedores a la gerencia, él los atendió, y repentinamente timbró el teléfono, él joven gerente levantó el auricular, y una voz femenina desde el otro lado del auricular, le dijo:
--- Buenos días para ti mi adorado amor, te estoy hablando ya regreso desde las playas de España, acá son las 18:00 horas, ya hay luces por todos los sitios, la próxima semana estaré de regreso a Cunante, dime: ¿Qué novedades hay?
Olzagon, conociendo la voz de Elsa Martinez Linares; volvió a la realidad y sintió un sobrecogimiento en todo su cuerpo, por que se había acostado con Otilia Balladares, y fingiendo una forzada sonrisa le contestó:
--- Señorita Martinez que gusto escucharla, acá todos la estamos extrañando, la empresa está marchando muy bien, se han incrementado las ventas, ya lo verá usted con sus propios ojos, esperamos su regreso con los brazos abiertos.
Era una respuesta muy diplomática que ocultaba muchas cosas, aunque en su totalidad era verdad, no sabemos la reacción de ella, y le respondió:
--- Olzagon, tuve una pesadilla, que te habías casado con una de mis trabajadoras y me despreciaste por que era muy vieja.
Olzagon, casi salta hasta el Cielo, sabiendo que estas vez todo era verdad y soltando una carcajada muy fingida, y con cinismo recurrió a una mentira piadosa, le respondió:
--- Señorita Elsa, yo no  sería capaz de faltar el respeto a su empresa, jamás me metería con sus trabajadoras, siendo usted la mujer de mis sueños, sólo espero su regreso para visitar sus aposentos y recuerde que usted es tan joven como cualquiera de sus trabajadoras.
Elsa Martinez Linares, en cambio si tenía palabras amorosas y desde España se despidió así:
--- Amor mío, sólo veo que el tiempo se acorte más rápido, por que te extraño, al llegar nos acostaremos toda una noche para dormir abrigaditos por tanto tiempo sin verte, adiós amor.....
Continuaremos.......................
Guillermo Gonzalo Sánchez Achutegui

viernes, 9 de septiembre de 2022

Cerebro: ¿Por qué son tan importantes las neuronas humanas?.................. La diversidad entre las neuronas piramidales corticales humanas revelada a través de sus corrientes de hundimiento y preferencias de frecuencia

Hola amigos: A VUELO DE UN QUINDE EL BLOG., las neuronas humanas es un mundo que aún continúa en estudios e investigaciones por los neurocientíficos, que solamente a través del acceso al tejido neuronal humano en vivo, algo casi imposible de lograr, salvo con conocimientos de los pacientes de epilepsia, se puede estudiar los circuitos neuronales....  siga leyendo....

A través del acceso al tejido neuronal humano vivo es posible identificar algunas de las características funcionales que hacen de las neuronas humanas únicas. Por ejemplo, cómo funcionan sus circuitos neuronales.

Representación artística de una red neuronal

Foto: IStock


El estudio in vivo del tejido neuronal humano es una práctica muy poco habitual. Para llevar a cabo este tipo de investigaciones científicas se requieren pacientes dispuestos a participar en los estudios, neurocirujanos que recolecten y entreguen las muestras en buenas condiciones, neurocientíficos especializados que además cuenten con las instalaciones de investigación y la tecnología necesarias para estudiar estos tejidos, además de especialistas en ética que velen con las máximas garantías por los derechos y la seguridad de los pacientes. Es por ello que el trabajo llevado a cabo por científicos del Instituto Krembil de Neurociencias y el Centro para el estudio de la Adicción y la Salud Mental -CAMH- de Toronto, podría ser revolucionario. Se trata de una investigación en la que, valiéndose del acceso poco común a estudio de tejido cortical humano vivo, han logrado identificar algunas de las características funcionales más importantes que hacen que nuestras neuronas sean únicas. Los resultados fueron publicados en un artículo titulado "Diversity amongst human cortical pyramidal neurons revealed via their sag currents and frequency preferences".

"El objetivo de este estudio fue comprender qué hace que las células del cerebro humano sean 'humanas' y cómo funcionan sus circuitos"

La investigación fue una de las primeras de su tipo llevado a cabo en neuronas humanas vivas y uno de los más grandes realizados sobre la diversidad de células piramidales corticales humanas hasta la fecha. También conocidas como neuronas piramidales, estas células, cuyo descubrimiento y primeros estudios debemos a Santiago Ramón y Cajal, se hallan en diversas partes del cerebro, como la corteza cerebral, el hipocampo o la amígdala. De ellas se sabe que son fundamentales en el control motor y se cree que juegan un papel muy importante en mayoría de tareas cognitivas complejas como la expresión de la personalidad, los procesos de toma de decisiones o la adecuación del comportamiento social a cada momento.

"El objetivo de este estudio fue comprender qué hace que las células del cerebro humano sean 'humanas' y cómo funcionan sus circuitos" declara el neurocirujano Taufik Valiante, científico adscrito al Instituto Krembil de Neurociencias y coautor principal del artículo que se publica en la revista Nature Communications. "Queríamos comprender cómo las células piramidales humanas, la clase principal de neuronas en el neocórtex, difieren entre las capas superior e inferior del este", añade el coautor de estudio, el doctor Shreejoy Tripathy, del Centro Krembil de Neuroinformática en el CAMH. "En particular, queríamos comprender cómo las características eléctricas de estas neuronas podrían apoyar diferentes aspectos de la comunicación entre capas y la generación de ritmos cerebrales, de los cuales, sabemos que se interrumpen en ciertas enfermedades cerebrales como la epilepsia", matiza.

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Una operación a "cerebro abierto"

"En la actualidad se sabe poco acerca de las formas y propiedades eléctricas de las neuronas humanas adultas vivas debido a la rareza de obtener tejido cerebral humano vivo, ya que aparte de las cirugías realizadas para el tratamiento de la epilepsia, existen muy pocas oportunidades para obtener este tipo de muestras" explica Valiante. Sin embargo, durante una cirugía rutinaria en pacientes con epilepsia y tumores, previo consentimiento de los mismos, el equipo empleó el tejido cerebral extraído para caracterizar la morfología y propiedades de las células individuales dentro de varios cortes de tejido cerebral.

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LA CIENCIA DEL SUEÑO

En total, el equipo pudo analizar más de 200 neuronas de 61 pacientes, lo que refleja el mayor conjunto de datos de su tipo obtenidos hasta la fecha y encapsula casi una década de trabajo minucioso. Tras un examen inicial, los miembros del Centro Krembil de Neuroinformática utilizaron nuevos análisis de datos a gran escala para identificar las propiedades que distinguían a las neuronas de esta cohorte entre sí. Luego los resultados se compararon con los de otros centros que realizan un trabajo similar con muestras de tejido cerebral humano, como el Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle, Washington.

Entre sus conclusiones, el equipo de Valiante y Tripathy descubrió que existe una enorme diversidad entre las células piramidales neocorticales humanas, así como que dependiendo de su posición en el neocórtex, también difieren en su comportamiento eléctrico y fisiológico. También encontraron diferencias notables e inesperadas entre sus hallazgos y experimentos similares en modelos preclínicos con animales, algo que el doctor Tripathy cree que probablemente refleja la expansión masiva del neocórtex humano en comparación con otros mamíferos y primates. "Los resultados también nos proporcionan una hipótesis plausible para la generación de ritmos theta corticales humanos - oscilaciones electromagnéticas detectadas en el cerebro humano generalmente asociadas al sueño- impulsados ​​por neuronas de capa profunda", añade por su parte la autora principal del artículo, la doctora Homeira Moradi Chameh, del departamento de Neurociencia Clínica y Computacional del Instituto Krembil de Neurociencias

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"Este conjunto de datos único nos permitirá construir modelos computacionales del cerebro humano de un valor incalculable para el estudio de neuropatologías puramente humanas", comenta otro de los coautores del estudio, el doctor Scott Rich, investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Valiante. "Por ejemplo, se sabe que las propiedades celulares que impulsan muchas de las características únicas identificadas en estas neuronas se alteran en ciertos tipos de epilepsia. Al implementar estas características en modelos computacionales, podremos estudiar cómo estas alteraciones afectan, a diversas escalas espaciales en el cerebro humano, las dinámicas relacionadas con la epilepsia. Posteriormente, la traducción de estos hallazgos de 'ciencia básica' en potenciales aplicaciones clínicas podría a abrir la puerta a nuevas vías para la investigación y el tratamiento de esta terrible enfermedad", concluye.


NATIONAL GEOGRAPHIC

La diversidad entre las neuronas piramidales corticales humanas revelada a través de sus corrientes de hundimiento y preferencias de frecuencia :

Resumen
En la neocorteza humana, las oscilaciones theta interlaminares coherentes son impulsadas por capas corticales profundas, lo que sugiere que las neuronas en estas capas exhiben propiedades electrofisiológicas distintas. Para caracterizar este carácter distintivo potencial, utilizamos registros de células enteras in vitro de las capas corticales 2 y 3 (L2 y 3), la capa 3c (L3c) y la capa 5 (L5) de la corteza humana. En todas las capas observamos una heterogeneidad notable, lo que indica que las neuronas piramidales corticales humanas son una población electrofisiológicamente diversa. Las células piramidales L5 son las más excitables de estas neuronas y exhiben la corriente de caída más prominente (abolida por el bloqueo de la corriente catiónica activada por hiperpolarización, I h). Si bien la resonancia subumbral es más común en L3c y L5, rara vez observamos esta resonancia a frecuencias superiores a 2 Hz. Sin embargo, la ganancia dependiente de la frecuencia de las neuronas L5 revela que son más hábiles para rastrear las entradas de frecuencia tanto delta como theta, una característica única que indirectamente puede ser importante para la generación de oscilaciones theta corticales.

Introducción
Los estudios comparativos entre la fisiología neuronal cortical humana y de roedores han revelado propiedades únicas de microcircuitos y neuronas corticales humanas. A nivel celular, se ha demostrado que las neuronas humanas tienen propiedades morfológicas únicas 1 , capacitancias de membrana potencialmente reducidas 2 , mayor compartimentación dendrítica en células piramidales L5 de mechones gruesos 3 , densidades de canales h más altas en células piramidales L3 versus L2 4 y una tipo de célula neuronal totalmente único 5 , 6 . A nivel de microcircuito, los circuitos neocorticales humanos demuestran una actividad reverberante única 7 , diferentes reglas de plasticidad dependientes del momento de los picos en comparación con los circuitos neocorticales en roedores8 , y oscilaciones coherentes entre las capas corticales superficial y profunda 9 . Además, las correlaciones entre el cociente de inteligencia del paciente y las características celulares de las células piramidales de las capas 2, 3 y 4 humanas se han demostrado tanto en la cinética del potencial de acción (AP) como en la longitud y complejidad de los árboles dendríticos 10 .

Aunque la comprensión experimental de las propiedades biofísicas y sinápticas únicas de las neuronas sigue siendo un esfuerzo importante, los modelos computacionales y las formulaciones matemáticas de las neuronas y los circuitos son esenciales para describir y explicar la dinámica colectiva a nivel mesoscópico, como las oscilaciones 11 , 12 , 13 . De hecho, se ha postulado recientemente que se necesita “un conjunto de simuladores cerebrales basados ​​en modelos de neuronas en diferentes niveles de detalle biológico” para “permitir el refinamiento sistemático de los modelos de red candidatos en comparación con los experimentos” 14. Por extensión, para crear simulaciones del cerebro humano y el microcircuito cortical, necesitamos modelos neuronales derivados de experimentos humanos directos. Por lo tanto, a medida que exploramos lo que es únicamente humano en el cerebro humano para, por ejemplo, hacer frente a la creciente carga social de las condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas 15 , 16 , la infusión de modelos computacionales con propiedades microscópicas y mesoscópicas celulares y de circuitos derivadas de humanos será crítica. importante.

En este contexto, nuestros experimentos previos en cortes corticales humanos han demostrado que la actividad tipo theta espontánea, la oscilación más ubicua en el cerebro humano 17 , puede inducirse mediante la aplicación de agonistas colinérgicos y glutamatérgicos 9 . Observamos oscilaciones theta que eran coherentes entre las láminas corticales, con la capa profunda al frente de la fase en relación con la capa superficial 9 . También observamos un fuerte acoplamiento de frecuencias cruzadas entre la actividad theta y gamma alta que se moduló con la fuerza de la sincronía entre las láminas corticales 18 —llamada coordinación a través del acoplamiento fase-amplitud coherente 19. Dado el papel de las propiedades electrofisiológicas intrínsecas en la generación de oscilaciones 13 y el hallazgo de que la capa theta profunda conduce a la capa theta superficial en fase, razonamos que las neuronas de la capa profunda en el neocórtex humano probablemente estén dotadas de propiedades biofísicas distintas que les permitan "impulsar ” tal actividad interlaminar.

Una de las corrientes de membrana candidatas que se piensa que contribuye a las oscilaciones de baja frecuencia (<8 Hz) es la corriente catiónica activada por hiperpolarización o corriente h ( I h ) 3 , 4 , 20 , 21 . Esta corriente es importante para las oscilaciones y la actividad de marcapasos en una miríada de tipos de células, que van desde las neuronas del mesencéfalo y el hipocampo hasta las neuronas del marcapasos cardíaco 22 , 23 , 24 . De acuerdo con su papel en la contribución a la actividad resonante, un estudio reciente en la neocorteza humana demostró que I h parecía necesaria para la resonancia subumbral observada en las neuronas L3 4. Además, se ha informado que las neuronas de mechones gruesos en L5 de la neocorteza humana también muestran I h somática y dendrítica prominente y resonancia subumbral 3 . Sin embargo, evidencia transcriptómica reciente y comparaciones detalladas con células homólogas en roedores 25 han sugerido que estas neuronas extratelencefálicas (ET) de mechones gruesos son mucho más raras, lo que implica que nuestra comprensión de las propiedades electrofisiológicas de las neuronas piramidales L5 sigue siendo incompleta.

Con base en nuestros hallazgos previos de que la actividad de la capa profunda parece impulsar la actividad superficial en la corteza humana 9 , planteamos la hipótesis de que este papel "principal" en la generación de coherencia interlaminar puede atribuirse en parte a las diferentes propiedades intrínsecas de las neuronas de la capa profunda y de la capa superficial. En la búsqueda de esta hipótesis, buscamos obtener una comprensión más completa de las características de las neuronas piramidales corticales L5 humanas. Utilizamos grabaciones de células enteras para caracterizar las células piramidales en L2&3, L3c y L5, centrándonos en la amplitud y la cinética de I ha través de la tensión de caída. Además de las diferencias biofísicas clave que favorecen una mayor excitabilidad en las células piramidales L5 versus L2 y 3 humanas, encontramos que L5 y L3c demostraron amplitudes de voltaje de caída más grandes en relación con las células piramidales L2 y 3 en general. Sorprendentemente, aunque en nuestros experimentos se observó cierta resonancia por debajo del umbral a > 2 Hz, encontramos que esta característica es generalmente bastante rara entre las células piramidales en todas las capas. Sin embargo, encontramos que las células piramidales L5 mostraron una mayor ganancia dependiente de la frecuencia en las frecuencias delta y theta, lo que motiva nuestra presentación de un "motivo de circuito dinámico" (DCM) 13subyacente a cómo las neuronas L5 "conducen" theta cortical humana. Por último, encontramos una notable variabilidad de célula a célula en los parámetros electrofisiológicos muestreados de células piramidales registradas dentro de la misma lámina de acuerdo con estudios previos en humanos L2 y 3 4 , 26 , 27 y además revelan que esta variabilidad es especialmente grande en L5.

Resultados
Se obtuvieron grabaciones de pinzamiento de parche de células enteras de neuronas neocorticales humanas ubicadas en L2 y 3, L3c y L5 dentro de cortes de cerebro agudos recolectados de 61 pacientes. Los tejidos se obtuvieron principalmente de pacientes que se sometieron a cirugía de resección por epilepsia intratable farmacológicamente (consulte la Tabla  1 para obtener un resumen de los detalles de los pacientes). Para muchas de nuestras grabaciones, no anotamos nuestras células piramidales L2 y 3 como pertenecientes específicamente a L2 o L3, considerando que la mayoría de estos datos se recopilaron antes de la publicación de un artículo reciente que ilustra las características morfológicas y electrofisiológicas divergentes de estas neuronas en el ser humano. neocorteza 4. En consecuencia, más tarde registramos a partir de un conjunto específico de células piramidales en L3c (es decir, la parte más profunda de L3) para contrastar y comparar específicamente nuestros hallazgos con los de hallazgos anteriores 4 .

Tabla 1 Datos demográficos (para un subconjunto de 49 pacientes donde dicha información estaba disponible).

Tabla 1 Datos demográficos (para un subconjunto de 49 pacientes donde dicha información estaba disponible).

Diversas morfologías y propiedades de membrana pasiva de células piramidales en L2 y 3, L3c y L5

Para confirmar la orientación exitosa de las células piramidales, se llenó un subconjunto de neuronas con biocitina y se sometió a una reconstrucción morfológica posterior. La figura  1a muestra ejemplos de barridos electrofisiológicos de células piramidales L2 y 3, L3c y L5 con las correspondientes reconstrucciones morfológicas tridimensionales (3D).


a Ejemplo de reconstrucciones 3D (arriba) y trazas de voltaje (abajo) para células piramidales L2 y 3, L3c y L5 después de la inyección de corriente hiperpolarizante y despolarizante. La capa cortical y la posición relativa desde la superficie pial se anotan para cada celda reconstruida. Asterisco en una rama de la dendrita apical en la celda g con truncamiento (por lo demás, las morfologías de las dendritas no estaban visiblemente truncadas). b – d Potenciales de membrana en reposo ( p  = 0,007) ( b ), resistencias de entrada ( p  = 0,111) ( c ) y constantes de tiempo de membrana ( p  < 0,0001) ( d ) para células piramidales en L2&3, L3c y L5. Barras de error en b – ddenotan la media y las desviaciones estándar (DE). Se utilizó ANOVA post hoc de una vía con la prueba de comparación múltiple de Dunn para la comparación estadística. L2 y 3 ( n  = 56), L3c ( n  = 15) y L5 ( n  = 105). ** denota p  = 0,007 y *** denota p  < 0,001. Los datos de origen se proporcionan como un archivo de datos de origen.

Las reconstrucciones 3D revelaron una rica diversidad de morfologías de células piramidales humanas, en consonancia con recientes demostraciones detalladas de las distintas morfologías celulares de las neuronas corticales humanas en función de la lámina cortical 1 , 3 , 4 , 26 . Las células piramidales con somas ubicados en L2 y la parte superior de L3 tenían dendritas basales complejas, con dendritas apicales que a menudo llegaban a L1. Las células piramidales ubicadas en L3c mostraron diferentes morfologías, con una célula (célula d) mostrando dendritas basales simples y otra (célula e) mostrando dendritas basales mucho más complejas, en consonancia con informes recientes sobre la heterogeneidad de las células piramidales en L3 26. Por último, observamos dos neuronas L5 con morfologías muy diferentes: una célula (célula f) presenta una morfología simple con dendritas apicales que terminan en el borde de L3 y L4, y otra célula piramidal bastante más grande (célula g) con una estructura basal muy compleja. dendrita y dos troncos dendríticos apicales, con un tronco que termina en L3 superior y el otro que se proyecta hacia L3 inferior antes de su terminación abrupta debido a corte o truncamiento óptico.

Si bien observamos que nuestras morfologías L5 humanas son diferentes de las informadas por Beaulieu-Laroche et al. 3 que se dirigía a las raras células piramidales L5 de mechones gruesos 25 con mechones que llegaban a L1 28 , nuestras morfologías celulares son consistentes con otros informes previos de que relativamente pocas neuronas L5 tienen dendritas que se extienden más allá de L3 1 . Además, dado el desafío del posible truncamiento de dendritas al preparar cortes que contienen células tan grandes 1 , es posible que nuestras morfologías representativas de L5 en la Fig.  1 se hayan truncado inadvertidamente 1. Sin embargo, solo observamos un truncamiento visible en una rama de una celda (la celda más grande, la celda g) y ningún truncamiento obvio en las otras celdas que se muestran en la Fig.  1 .

A continuación, evaluamos las propiedades de la membrana pasiva (es decir, el potencial de membrana en reposo (RMP), la resistencia de entrada y la constante de tiempo de la membrana) de las células piramidales corticales humanas en L2 y 3, L3c y L5 ( n  = 56, n  = 15 y n  = 105 ). neuronas, respectivamente) usando pasos de corriente hiperpolarizantes en el modo de abrazadera de corriente (ver "Métodos"). Encontramos que las propiedades de la membrana pasiva diferían significativamente entre las células piramidales de L2 y 3, L3c y L5. Además, encontramos que las neuronas L3c y L5 tenían RMP más despolarizadas en relación con las neuronas L2 y 3 (L2 y 3: −68,2 ± 5,3 mV, L3c: −65,6 ± 3,8 mV, L5: −65,6 ± 6,5 mV; Fig.  1b ), con neuronas L5 significativamente más despolarizadas en reposo en comparación con las neuronas L2 y 3 ( p = 0,007). También encontramos que las células piramidales L5 mostraron mayores resistencias de entrada en relación con las neuronas L2 y 3 y L3c (L2 y 3: 83 ± 38,1, L3c: 79,4 ± 21,4, L5: 94,2 ± 41,3 MΩ; Fig.  1c ). Esta diferencia no fue significativa entre capas ( p  = 0,110). Las células piramidales L5 y L3c también tenían constantes de tiempo de membrana más lentas ( τ m ) en comparación con L2 y 3 (L2 y 3: 13,7 ± 7,1, L3c: 17,1 ± 5,7, L5: 19,3 ± 9,1 ms, p  < 0,0001; Fig.  1d ).

En general, encontramos una heterogeneidad electrofisiológica considerable entre las neuronas muestreadas dentro de cada capa cortical, en gran medida consistente con las reconstrucciones morfológicas que se muestran en la Fig.  1a . Por ejemplo, encontramos que las celdas piramidales en L5 tenían resistencias de entrada tan bajas como 20 MΩ y tan altas como 200 MΩ, lo que posiblemente refleja la dicotomía entre las celdas piramidales de mechones gruesos y delgados y/o la variación gradual entre las celdas piramidales de diferentes tamaños. y complejidades dendríticas (así como el posible corte involuntario de las dendritas durante la preparación de cortes, consulte "Discusión").

Además, comparamos estos hallazgos con conjuntos de datos publicados y disponibles públicamente de células piramidales humanas. Observamos que la resistencia de entrada promedio entre nuestra población de células piramidales L5 registradas es considerablemente más alta que la informada en Beaulieu-Laroche et al. 3 , muy probablemente debido a las diferencias en las neuronas objetivo de las grabaciones entre nuestros estudios. También utilizamos un conjunto de datos de acceso público de 272 células piramidales muestreadas de L2, L3 y L5 de una cohorte adicional de 39 pacientes quirúrgicos humanos caracterizados por el Instituto Allen de Ciencias del Cerebro ( http://celltypes.brain-map.org /). Observamos que, si bien el diseño experimental general del conjunto de datos del Instituto Allen es similar al nuestro, existen algunas diferencias metodológicas, como la composición de las soluciones utilizadas para la preparación y el registro de cortes (ver "Métodos"). Los datos del Instituto Allen generalmente son consistentes con nuestro hallazgo de que las resistencias de entrada en las células piramidales L5 no son más pequeñas que las muestreadas en L2 y L3 humanos (Fig.  1a complementaria ) y que esta tendencia se mantiene incluso en las neuronas donde las dendritas primarias no están visiblemente truncadas (Fig.  1b complementaria ). Además, observamos que, si bien parece que las neuronas L5 tienen una mayor variabilidad en estas propiedades intrínsecas en relación con L2 y 3, los niveles de heterogeneidad son consistentes con informes anteriores de L2 y 3 en estudios humanos anteriores 4, 26 , 27 

Propiedades subumbrales de membrana activa de células piramidales en L2 y 3, L3c y L5

Para analizar el voltaje de caída y la despolarización de rebote, inyectamos una serie de corrientes hiperpolarizantes (L2 y 3: n  = 56, L3c: n  = 15, L5: n  = 105). Las células piramidales L5 tenían amplitudes de voltaje de caída significativamente mayores que las células piramidales L2 y 3 (L2 y 3: 1,7 ± 1,1 mV, L3c: 2,3 ± 0,7 mV, L5: 3,2 ± 1,9 mV, p  < 0,0001 entre L2 y 3 y L5; Fig.  2a, b ). Encontramos resultados similares utilizando la medida de relación de hundimiento adimensional que normaliza las diferencias de resistencia de entrada entre las neuronas (Fig.  2a complementaria ). Observamos que la relación de hundimiento se correlaciona positivamente con las amplitudes de hundimiento (Fig.  3 complementaria , r = 0,68). Estos resultados se replicaron aún más a partir del conjunto de datos del Instituto Allen (Fig.  4 complementaria ; L2: 0,51 ± 0,045; L3: 0,125 ± 0,067; L5: 0,149 ± 0,072; p  = 2,21 × 10 −6 entre L2 y L3, p  = 0,012 entre L2 y L3). L3 y L5). Estos hallazgos respaldan la evidencia reciente de una correlación positiva entre la amplitud del voltaje de caída y la distancia desde la superficie pial 4 , y nuestros resultados extienden aún más esta relación a L5.

Fig. 2: Las propiedades de membrana relacionadas con Ih son más evidentes en las células piramidales L5 en comparación con L2&3 y L3c .
Figura 2

un barrido de voltaje de ejemplo de una celda piramidal L5 representativa durante la inyección de un paso de corriente hiperpolarizante de −400 pA. Las flechas indican el voltaje de caída y la despolarización de rebote y el pico de rebote posterior a la hiperpolarización b , c Amplitud de tensión de caída ( p  < 0,0001; ANOVA post hoc de una vía con la prueba de comparación múltiple de Dunn, L2&3 ( n  = 56), L3c ( n  = 15) y L5 ( n  = 105)) ( b ) y rebote amplitud de despolarización ( p  < 0,0001; ANOVA post hoc de una vía con la prueba de comparación múltiple de Dunn, L2&3 ( n  = 56), L3c ( n  = 15) y L5 ( n  = 105)) ( c) entre células piramidales L2&3, L3c y L5 muestreadas en respuesta a la inyección de corriente hiperpolarizante. Las líneas y las barras de error indican la media y la desviación estándar y los asteriscos indican la importancia de la comparación de grupos. d Ejemplo de barridos de voltaje en la línea de base (rojo, verde y azul) y después de la aplicación del baño (púrpura) del bloqueador h ZD7288 (10 µM) después de la inyección de −400 pA. e , f La aplicación de baño de ZD7288 disminuyó la amplitud del voltaje de caída (L2 y 3-ZD: p  = 0,001, n  = 13; L3c-ZD: p  = 0,125, n  = 4; L5-ZD: p  = 0,002, n  = 10; Wilcoxon emparejado prueba de rango con signo de pares) ( e) y amplitud de despolarización de rebote (L2 y 3-ZD: p  = 0,002, n  = 13; L3c-ZD: p  = 0,125, n  = 4; L5-ZD: p  = 0,002, n  = 10; prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon) ( f ) en todas las capas. *** denota p  ≤ 0,001 y ** denota p  = 0,002. Los datos de origen se proporcionan como un archivo de datos de origen.

Además, el 21,9% de las neuronas L5 exhibieron picos de rebote después de la terminación de un pulso de corriente hiperpolarizante, mientras que el 1,8% de las neuronas L2 y 3 exhibieron picos de rebote, y no se observaron picos de rebote en las neuronas L3c. La amplitud de despolarización de rebote fue significativamente mayor en las células piramidales L5 en comparación con las neuronas L2&3 y L3c (L2&3: 1,8 ± 1,6 mV, L3c: 2,9 ± 1,8 mV, L5: 4,2 ± 3 mV, p  < 0,0001 entre L2&3 y L5; Fig.  2c ).   siga leyendo...  .....  https://www.nature.com/articles/s41467-021-22741-9#Tab1
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